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本文是一篇关于计算机辅助药物设计（CADD）到人工智能药物设计（AIDD）的综述文章。文章首先介绍了CADD的起源和发展，强调了其在现代药物发现中的核心地位。随后，文章通过展示近年来AIDD的成功案例，详细描述了人工智能在药物发现中的演变过程，包括化学库筛选、连接子生成和从头分子生成三个阶段。文章还比较了CADD和AIDD的特点，并总结了AIDD在药物设计中的潜力和未来发展方向。

背景介绍

计算机辅助药物设计（CADD）起源于20世纪60年代，随着Hansch等人引入定量构效关系（QSAR）模型的概念而逐渐发展。到20世纪80年代，CADD已经成为药物研究中的强大工具，能够通过结构化和配体化方法预测分子结构与活性的关系，并与靶点相互作用。CADD主要分为基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计（LBDD），在药物发现的各个阶段都有广泛应用。然而，随着数据量的指数级增长，人工智能药物设计（AIDD）作为一种增强型的CADD迭代，在过去十年中蓬勃发展。AIDD在蛋白质折叠、性质预测和分子生成等方面展现出前所未有的机遇，并且能够加速药物发现过程，探索未知的化学空间。

图文解析

图1：CADD和AIDD的发展趋势。图1A：展示了CADD的发展历程。从20世纪60年代QSAR模型的引入，到20世纪70年代CADD概念的形成，再到20世纪80年代成为药物研究的成熟工具。AIDD在近年来随着数据量的增加和模型优化而迅速发展。图1B：展示了CADD和AIDD年度论文发表趋势。通过PubMed数据库检索关键词“（计算机辅助）和（药物设计）”以及“（人工智能）和（药物设计）”，可以看出AIDD近年来的关注度和研究热度逐渐超过CADD。

图2：CADD的主要流程和部分。详细展示了CADD的两个主要类别：基于结构的药物设计（SBDD）和基于配体的药物设计（LBDD）。SBDD需要利用目标蛋白的结构信息，包括确定目标结构和识别结合位点；而LBDD则不需要目标结构信息，主要依赖配体自身的结构信息。

图3：人工智能的分类及AIDD的一般流程。图3A：介绍了人工智能的三个主要分支：监督学习、无监督学习和强化学习。监督学习利用标记数据训练模型，无监督学习从无标记数据中提取特征，强化学习则通过奖励函数训练模型以实现特定目标。图3B：展示了AIDD的一般流程，包括数据收集、模型训练、分子生成和性质预测等步骤。

表1：基于CADD在2021-2023年期间成功发现的分子。列出了近年来通过CADD方法发现的分子，包括它们的结构、靶点、活性、发现方法和潜在应用。例如，化合物21通过计算机辅助模式分析发现，可用于治疗多药耐药性癌症。

表2：基于AIDD（预测模型）成功发现的分子。展示了通过AIDD预测模型发现的分子，包括它们的结构、靶点、活性和发现方法。例如，Halicin是通过深度神经网络模型发现的，具有抗菌活性。

表3：基于AIDD（生成模型）成功发现的分子。展示了通过AIDD生成模型发现的分子，包括它们的结构、靶点、活性和发现方法。例如，Compound 1是通过生成张量强化学习（GENTRL）模型发现的，具有抗纤维化活性。

图4：AIDD案例分析（Abaucin的发现）。详细描述了Abaucin的发现过程，包括数据收集、模型训练、分子筛选和实验验证。展示了如何通过机器学习模型从大量化合物中筛选出具有抗菌活性的分子。

图5：AIDD案例分析（PROTAC-RL模型）。展示了如何利用深度生成模型PROTAC-RL加速PROTAC设计。该模型通过生成连接两个已知配体的连接子，提高了药物发现的效率。

图6：AIDD案例分析（CogMol模型）。描述了CogMol模型的设计和应用，该模型基于深度生成模型，能够生成针对特定靶点的药物分子。展示了如何通过条件采样和预测器从潜在空间中生成具有所需性质的分子。

总结展望

文章总结了CADD和AIDD在药物设计中的演变和发展。CADD作为药物发现的成熟工具，已经在多个药物的发现中发挥了重要作用。AIDD作为CADD的增强版，通过利用人工智能技术，进一步提高了药物发现的效率和准确性。AIDD不仅能够预测分子性质和筛选化合物库，还能够生成全新的分子结构，探索更广泛的化学空间。尽管AIDD在药物设计中取得了显著进展，但仍面临数据质量和模型优化的挑战。未来，随着数据量的增加和模型的改进，AIDD有望在药物设计中发挥更大的作用，成为药物发现的主导趋势。

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